Bioloogia

Vana idee, bioloogia uus kohanemine
Bioloogia ei ole uus asi; Inimese kasvuhormooni, insuliini ja punaseid vereliblesid stimuleerivate ainete väljatöötamine toimus aastakümneid tagasi, kuid sihtmärgid on hüppeliselt suurenenud tänu uuele geneetilisele teabele ja uuele arusaamisele subtsellulaarsetest kaskaadidest ja haigusprotsessidest. Bioloogia arendamiseks kasutatavad teadusvaldkonnad hõlmavad genoomikat ja proteoomikat, samuti mikrokiibi, rakukultuuri ja monoklonaalsete antikehade tehnoloogiaid.

Geneetika ja rakuprotsesside teadmiste suurenemine toob kaasa potentsiaalsed uued bioloogilised (ja ravimite) sihtmärgid valgu tootmisprotsessi igas etapis. See toob kaasa uued ravimeetodid, mis omakorda toovad kaasa uue arusaamise haigustest.

Bioloogid on tuvastanud uued sihtmärgid aneemia, tsüstilise fibroosi, kasvupuudulikkuse, diabeedi, hemofiilia, hepatiidi, kondüloomide, siirdamise äratõukereaktsiooni ja vähi raviks. Bioloogia ennustab geneetilist kalduvust sellistele haigustele nagu Parkinsoni tõbi. Narkootikumideta bioloogilised ravimid hõlmavad kultiveeritud kudesid ja immuunsüsteemi pärssivaid aineid siirdamiseks ning kasvufaktoreid kudede taastamiseks, et ravida selliseid haigusi nagu diabeetilised jalahaavandid.

Nagu väikesemolekuliliste ravimite puhul, on ka bioloogiliste ravimite uurimine ja arendus kulukas ja riskantne, lõppedes sageli ebaõnnestumisega. Kui farmaatsiaettevõtted sihivad kõige levinumaid haigusi ja haigusseisundeid, siis biotehnoloogia on kaldunud sihikule võtma raskemini ravitavaid populatsioone, mis oleksid liiga väikesed, et farmaatsiaettevõtted suudaksid ravimite arenduskulusid hüvitada. Kuid uuemad bioloogilised ravimid on suunatud ka laialt levinud haigustele, millel on sügav mõju: ravim, mis maksab 20 $,{5}} aastas ja mis on kasulik 1 inimesele 100st,000 mõjutab terviseplaani maksumust palju vähem. struktuur kui 5 dollarit{10}}aastas ravim, mis on kasulik 1 inimesele 100-st.

Paljud järgmistest kassahittidest võivad olla bioloogilised. Kaks diabeediravimit, Symlin (pramlintiidatsetaat) ja eksenatiid (sünteetiline eksendiin-4), vastavad bioloogilise ravimi määratlusele. Nii ka monoklonaalsed antikehad ja TNF-i inhibiitorid, aga ka angiogeneesi inhibiitorid – näiteks äsja vabanenud Avastin (bevatsizumab) ja Erbitux (tsetuksimab).

Bioloogia orgaaniline päritolu
Praegu ei ole lihtsat viisi kõigi väidetavalt bioloogiliste ravimite määratlemiseks. On mitmeid fraktsioone, kes soovivad bioloogilisi aineid mitmel viisil määratleda. Mõned kohaldaksid bioloogiliste ainete ranget määratlust, mille kohaselt on neil toodetel kaks olulist tunnust, mis eristavad nende füüsilist koostist keemiliselt saadud ravimitest: neid saavad toota ainult elussüsteemid ja bioloogilised ained on suhteliselt suured molekulid, millel on oma olemuselt heterogeenne struktuur, mis võib sisaldada sadu aminohapped.

Mõned rühmad laiendaksid bioloogiliste ainete määratlust, et hõlmata kõiki orgaanilistest molekulidest koosnevaid aineid, olenemata sellest, kui väikesed need on. Teised jälle arvavad, et iga bioloogiliselt saadud toodet võib nimetada bioloogiliseks, ja veel enam arvavad, et iga keeruline molekul – olenemata sellest, kuidas seda toodetakse – peaks kuuluma sellesse klassi. Teised hõlmavad aineid, mis tekivad teistes organismides, kuid ei ole väga keerulised, näiteks tiine mära uriinist ekstraheeritud östrogeenhormoonid (Premarin).

Olenemata sellest, millist määratlust kasutatakse, tuleb seda uute toodete turule toomisel tõenäoliselt muuta. Mõne erandiga kasutatakse selles artiklis määratlust, et bioloogilisi aineid loob kas mikroorganism või mamallirakk ja need on suured kompleksmolekulid, millest enamik on valgud või polüpeptiidid.

Keemiliste ravimite tootmisprotsess on suhteliselt täpselt määratletud, mis võimaldab neid ravimeid toota ühtlaselt suurtes kogustes. Bioloogial on aga keeruline tootmisprotsess, mis kipub andma väikeseid koguseid. Bioloogiliste ravimite kogust on keeruline laiendada varase analüüsi ja prekliinilise testimise jaoks kasutatavatelt laborikogustelt suuremahuliste partiideni ning säilitada toote puhtus ja partiide võrdväärsus.

Bioloogilised ained on sageli äärmiselt tundlikud füüsiliste tingimuste (temperatuur, nihkejõud, keemiline faas ja valgus) ja ensümaatilise toime suhtes. Tavaliselt nõuavad need partii vabastamiseks ja stabiilsuse hindamiseks keerukaid bioteste, mitte keemilisi identsuse ja puhtuse teste.

Kuidas nad bioloogiaga töötavad
Bioloogilise ravimi terapeutiline sihtmärk on alati geen või valk. Asjaolu, et geneetiline teave dekodeeritakse kõigi rakkude vahel sarnaselt, olenemata liigist, võimaldab inimestel uurida usside või sebrakalade geenifunktsioone.

Rekombinantne DNA, mis on oluline bioloogiliste ainete tootmise protsess, nõuab DNA eraldamist inimrakkudest ja potentsiaalselt selle DNA segmendi muutmist, selle sisestamist bakteritesse või imetajarakku ja selle organismi või raku ekspresseerimist. Arendusprotsessis on mitu etappi: valke kodeerivate geenide leidmine, geenide kloonimine, geenidega seotud valkude reprodutseerimine, valkude rolli määramine haigusprotsessis ja seejärel potentsiaalse ravi väljatöötamine.

Kõik uued tuvastatud valgud läbivad rea rakupõhiseid teste, mis annavad teavet selle kohta, kuidas konkreetne valk muudab bioloogilist protsessi. Biotestides kasutatakse tugevuse määramiseks elusorganismide või kudede bioloogilisi näitajaid. Need võivad hõlmata rakupõhiseid koekultuure, mikrokiibi ekspressioonitehnoloogiat, knockout-loomimudeleid, transgeenseid loommudeleid ja antisenss- või antikehatehnoloogiat (nt diagnostiline antikeha iseloomustus).

Immuunreaktsioonide potentsiaal bioloogilistele ainetele on suurem kui keemilistele ravimitele. Keemilistes ravimites olevad molekulid on liiga väikesed, et neid immunogeenseteks pidada, ja üldiselt ei tunne immuunsüsteem neid "sissetungijatena". Bioloogiliste ravimitega suudab inimese immuunsüsteem sõltuvalt ravimist kiiresti tuvastada molekuli ja seejärel luua immuunvastuse, et eemaldada suur molekul, mida ta peab võõraineks. See võib hävitada või harvadel juhtudel suurendada biofarmatseutilise preparaadi aktiivsust.

Peaaegu kõik bioloogilised ained võivad indutseerida antikehade tootmist, kuigi enamikul antikehadel on healoomulised kliinilised tagajärjed. Antikehad võivad olla põhjustatud väikestest saasteainete fragmentidest, kokkupuutest patsiendi seerumiga või annustamisjärgsetest ensümaatilisest kaskaadist.

Bioloogiatoodete kompleksne tootmine
Bioloogiliste makromolekulide haprus ja bioloogilisi aineid tootvate elusrakkude tundlikkus loovad keerukad tootmisnõuded kääritamiseks, aseptiliseks töötlemiseks, säilitamiseks ja testimiseks. Kuigi keemiaravimi toimeaine on tavaliselt ainulaadne molekul, mille suhtes tehakse väljakujunenud analüütilisi teste, on bioloogiliste ainete puhul aktiivne komponent sageli osa suurest makromolekulist. See makromolekul on omakorda algse valgu või polüpeptiidi ja muude bioloogiliste ainete modifikatsioon, mida ei pruugi selgelt iseloomustada. Valgu- ja polüpeptiidproduktid võivad sisaldada muutuvaid komplekse, mis tähendab, et nende molekulides on erinev arv identseid komponente. Samuti võivad bioloogiliste ainete pinnasuhkrud (glükosüülimine) või voltimismustrid olla erinevad, olenevalt sellest, kuidas neid toodetakse. Bioloogiliste ainete puhul on võimalik ka lähteainete mikrobioloogiline saastumine.

Kuna bioloogilised ained on esinevates molekulides ja/või polüpeptiidides sageli heterogeensed, on nende lisandite profiil, mis sõltub iga partii valmistamiseks ja testimiseks kasutatavatest protsessidest ja võib sellest sõltuda. Bioloogiliste ravimite puhul tuleb määratleda valkude segu ning iseloomustada toimeainet ja tugiaineid. Teisisõnu, toode ei pea olema homogeenne, kui bioloogiline aine toimib molekulaarse rühma kaudu. Näiteks veri on bioloogiline aine (USA Toidu- ja Ravimiameti klassifikatsiooni järgi), mis ei koosne ühestki ühtlasest molekulist.

See ei tähenda, et bioloogilise tootmise jaoks puuduvad kvaliteedikontrollimeetmed; tegelikult on just vastupidi. Tüüpiline keemilise ravimi tootmisprotsess võib sisaldada 40–50 kriitilist testi. Bioloogiline protsess võib sisaldada 250 või rohkem. Bioloogilises tootmises kasutatakse spetsiaalseid protsesse, mis ei sarnane alati keemiliste ravimite tootmiseks kasutatavate rajatiste, masinate või seadmetega. Uute rajatiste ehitamine ja valideerimine on ebaproportsionaalselt kallis ja ka aeganõudev. See aitab selgitada ülemaailmset biotootmisvõimsuse nappust ning bioloogiliste ja keemiliste ravimite kulude erinevust.